岁末年初，一家名为Dewpoint的制药公司在海外颇有曝光度。
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先是创始人安东尼·海曼（Anthony A. Hyman）与他的博士后克利福德·布兰格温（Clifford P. Brangwynne）一起拿下有着科学界“奥斯卡”之称的“科学突破奖”；后是Dewpoint的核心产品将率先在新年开展人体试验。
要知道，在Dewpoint深耕的领域，全球数家企业至今都没有谁能将产品推进临床阶段，但这丝毫阻挡不了资方随手一挥便是数千万美元的融资金额。这一领域到底有何魅力，吸引众多明星资本如此“奋不顾身”？
这就要回归到生物体结构和生理功能的基本单位——细胞上。生物课本很早就教会我们，细胞拥有一系列细胞器，有模包裹的细胞器通常将特定的蛋白、核酸等物质包裹起来，然后在特定的空间发挥其功能。
但无膜包裹的细胞器是如何形成，又是如何稳定存在，并和周围频繁进行分子交换，就成了一个有趣的问题。
谁在让混乱的细胞内部有秩序？用物理学的视角研究生物学，近几年颇为热门。而这种新的视角，成为了回答这一问题的关键。
将细胞放大N倍，我们会发现它就像一个小宇宙。每个细胞中都有大约50亿个蛋白质分子在有条不紊地活动。海曼对这个问题有一个形象的比喻，“想象一下：世界上所有人都挤进犹他州的大盐湖——我们都肩并肩挤在一起，但同时每个人又以疯狂的速度从另一个人身边掠过。”在这种混乱状态下，细胞是如何精确操作并维持秩序呢？
正如许多重要的科学发现和技术发明，皆因偶发事件触发而成功。2008年，海曼的两个研究生David Courson和Lindsay Moore在伍兹霍尔海洋研究所进行暑期科研训练，无意间为日后的发现埋下伏笔。
彼时，这两位研究生的任务是观察线虫卵里的RNA和P颗粒（一种蛋白质）小球是如何形成，结果他们观察到P颗粒就好像油醋汁里的油滴，剧烈摇晃后会分散成小液滴，又能很快融合形成大液滴。
只有液体才可能出现类似现象，这让他们意识到P颗粒并非固体核心。而这个反应过程，在化学或者物理学中，被称为“液-液相分离”。通常，只要两种液体间存在使它们分离的力，“相分离”就会发生，好比油水分离。
不过，两位研究生忽视了这一现象的意义。对此过程的研究，最终落到了他们导师海曼和布兰格温头上。后者进一步做了实验。在一场演讲中，海曼如此描述这一过程：“我们将充满P颗粒的线虫性腺放置在两片薄玻璃中间，迅速将两片玻璃擦过。当时固体成分被涂抹开，但P颗粒相互融合、滴落，就像伞上的雨滴一样。”
海曼和布兰格温由此假设，这些P颗粒是通过细胞质中的“相分离”形成的。而这种特定的方式可以让细胞内的特定分子聚集起来，从而在“混乱的”细胞内部形成一定“秩序”。海曼和布兰格温最终将这一研究成果发表在2009年的《科学》杂志上，但当时并没有引起太多关注。
很难想象，这一发现日后将重新定义药物开发。
2012年左右，细胞生物学界针对这一发现的研究仍在进行，研究者们将其称之为“生物相变”，更多的论文也在陆续发表。到了2015年乃至2017年，这一假设已在业内流行，相关论文发表数量每年激增。此时，科研人员们已经开始尝试用这一原理来解释各种现象，例如T细胞受体如何分辨自身抗原和外界抗原，神经元如何交流等。
“生物相变”和疾病有何关系？如今，这一发现已经改变了人类对整个细胞生物学的认知。而这种新的认知正在激发研究者更多的好奇和兴趣，进而推动该领域的发展。
眼下，有关“生物相变”与各种细胞功能有何关联，研究者们已经有颇多想法，其中一个非常重要的发现便是与疾病的联系，这主要基于“相分离”产生的生物凝聚体会参与广泛的细胞功能。
2015年，有关“生物相变”的研究井喷之时，有多项研究都发现多种蛋白质的“相分离”现象与特定疾病相关。例如在肌萎缩侧索硬化症（ALS）这一进行性神经系统疾病上，它的表现是控制运动的神经细胞中出现了蛋白质的异常沉积。
研究者们发现，沉积刚开始发生时，蛋白质会和其他分子混合然后与周围的细胞质分离开，形成小液滴。最终，这些液滴粘性逐渐变强成坚硬状，好比将液态的蜂蜜直接放进冰箱。
时至今日，“生物相变”在神经退行性疾病上的研究方兴未艾。而它的特征是液态通过“相分离”迅速变为固态导致的。值得注意的是，“液-液相分离”不仅可以形成液滴的结构，还能转变为胶状物，且不可逆转，这个发现眼下正为阿尔兹海默症的研究提供全新思路。
不过，一些研究人员认为现在就下结论说“生物相变”在细胞中发挥重要作用且可能与疾病相关仍旧为时尚早。哈佛医学院细胞生物学家Tim Mitchison坦言“这些只能说是想法或者假设，并没有真正的证据。”
事实上，早在1899年，就有美国细胞生物学家提出了细胞质可能包括多种液体的混合，20世纪的后十年里，研究者们也已经开始探索“生物相变”是否与疾病有关。只是，这些研究观点都未能成为主流，原因就在于逻辑上讲得通，但没有人能拿出确切的科学证据。
“这到底是细胞产生凝析物的副产品，还是大自然对‘相分离’的妙用？”计算生物物理学家、华盛顿大学凝析物中心主任Rohit Pappu说，“现在，这已经是一个价值上百万美金的重要问题。”
没有哪个科研人员不想拿到实验证据。但就如其他新兴领域一样，摆在这些科研人员面前的难题不止一项，从实验设计，实验方法到统一的标准，都是他们的拦路虎。
还有一个难题是如何去鉴别细胞内的一些特殊结构是不是真的出现了“相分离”现象。这涉及到两方面问题，一个是定义“怎样才算出现了‘相分离’”？如果只是想着发现液滴状就未免过于简单；另一个是如何标记和观测，这对技术也有一定要求，普通的光学显微镜并不能做到。
“我们需要明确驱动‘相分离’的分子原理。”海曼坦言道。为此，研究人员就需要有能在活细胞中发现、控制、调节“相分离”的方法。用布兰格温的话来说就是“我们需要工具。”
重构药物开发，能成吗？虽然学术界仍有争论，持怀疑态度的也大有人在，但制药界已经在接受这个概念。
2009年一纸论文开创新天地的海曼，最先迈出第一步。2018年，海曼与他人共同创建了第一家致力于将生物凝聚体应用于药物发现的公司，起名为Dewpoint Therapeutics。很直白，Dewpoint中文为“露点”，它是指空气中的气态水要凝结成液态水时所需的温度。这与生物凝聚体有着异曲同工之妙。
Dewpoint眼下正专注研究生物凝聚体在癌症、神经退行性疾病、心肺疾病和病毒学中的作用，并尝试用生物凝聚体来突破“无法成药”靶点。举例而言，应激颗粒（一种生物凝聚体）通常为球形和液态，但与疾病相关的突变会导致颗粒的外观和行为发生很大变化，从而干扰正常的细胞功能。为此，Dewpoint开发了一项筛选技术，得以筛选出可恢复应激颗粒正常行为的小分子化合物。
该公司的首席科学官Isaac Klein曾如此表示：“我坚信，以生物凝聚体为目标将改变药物开发的策略，并真正改变我们对人类疾病的思考方式。”
如果将此前的药物开发比喻成药物直接与一支军队作战，那生物凝聚体就是形成军队的原因——通常，蛋白质在行使功能的时候会通过形成一个高度浓缩的聚集态来提高其生物活性。
而现在，针对生物凝聚体开发药物，便是直接抑制军队整体战斗力，让军队无法形成，做到无需逐个击破便可直接放倒。
Dewpoint一款针对ALS的药物，其原理便是如此——ALS通常会有多种蛋白质出现不同的致病突变，但多达97%的患者都是RNA处理因子的凝聚体出现在神经元的错误位置。因此，只要解决这一凝聚体，就可以直接治疗ALS，无惧不同类型的蛋白质突变。
作为“生物相变”领域的第一家制药企业，Dewpoint的诞生和发展自然吸引了众多资本灼热的目光。自成立以来，它已完成3轮融资，总额达2.87亿美元，背后不乏软银、ARCH Venture Partners等明星资本。
同样被吸引来的，还有制药巨头们。它们的争相布局，在Dewpoint一家身上体现得淋漓尽致。
2019年，Dewpoint刚开始运营的第一年，就收到来自拜耳的橄榄枝——双方达成了一笔价值1亿美元的交易，以推进心血管疾病和女性健康研究。一年后，默沙东紧随其后，直接跟Dewpoint达成了一项开发新HIV治疗机制的独家合作，价值高达3.05亿美元。随后，辉瑞也入场了。截至目前，Dewpoint的合作交易潜在总额已超6亿美元。
2022年，Dewpoint完成了1.5亿美元的C轮融资，成为“生物相变”领域跑得最快的企业。
能否“爆发”，看2023年？而在它的光芒照耀下，众多风投机构也嗅到了这个领域的前景。资本助力下，一批扎根“生物相变”领域的制药企业相继成立，单2020年末，就有三家公司诞生。
其中，与海曼并肩作战的队友，他的博士后布兰格温，在Apple Tree Partners（ATP）的支持下创办了Nereid Therapeutics。同一时间，哈佛大学教授David Weitz和剑桥大学教授Tuomas Knowles也联手推出Transition Bio，由Greg Miller经营。
另一边，当看到拜耳、默沙东和辉瑞争相布局，其他制药巨头也坐不住了。2020年，Third Rock Ventures和诺华创投基金领投了Faze Medicines的A轮融资，礼来、艾伯维跟投。日后Faze的命运，或许是这些投资者想不到的。
眼下，这些企业所筹集的资金已超过5亿美元。一个有趣的现象是，几乎一半以上的公司创始人都是物理学教授。
此外，它们都专注于利用生物凝聚体来开发药物，只是侧重点有所不同。如布兰格温创建的Nereid，其主要采用物理学的方法来定量研究生物凝聚体。这与该领域的其他人更多采用描述的方法不同。他曾说过，“生物相变领域如果想要有真正的进步，研究人员就需要明确液滴形成的规律，进而找到控制液滴的方法。
“我们需要将目前的研究推进到下一个高度。”此前，布兰格温发现并确立了“液-液相分离”是生物凝聚体形成的背后驱动力。
Nereid曾表示计划开发治疗癌症和神经退行性疾病的药物，但尚未透露任何具体计划，Transition亦是。而早在2006年就成立的Aquinnah最近也开始开发影响“应激颗粒”存在的药物，它透露有三个临床前项目，预计两到三年内会进入人体测试。
从产品进度来看，Dewpoint依旧是走得最快的那个——去年C轮融资时，它宣称拥有20多个产品管线，并将在2023年开展临床试验。
生物相变在欧美已然是一个热门赛道，但在中国，这把火尚未烧起来，仅是处于起步阶段。
奕拓医药是该领域知名的一家中国药企。它刚在2021年完成由高瓴创投和阿斯利康中金医疗产业基金共同领投的B轮融资。去年，奕拓医药两度与罗氏上海创新中心达成研发合作协议。
总体而言，这个领域虽然已有数家企业在耕耘，但也远不到饱和的地步。行业发展非常早期，变数也颇多。
2022年末，资金雄厚的Faze突然宣布倒闭就让业内为之震颤。倒闭的具体原因尚不清楚。但有媒体报道称，当时，领投Faze首轮融资的Third Rock Ventures曾在一份声明中表示，该公司的科学研究进展“并未达到我们进一步投资的标准。”最终管理层和董事会都同意关闭。
Faze的命运给拥趸者敲响了一记警钟。显然，前途开阔和资本追捧，也丝毫掩盖不了这个领域仍有诸多重大障碍需要克服。最简单的，就是到底能不能成药还是一个未知数。
或许，Dewpoint的产品有望率先给出答案。而当这些药企的产品管线都逐步都走到临床阶段，这个领域也将能步入真正的爆发阶段。
参考资料：
1. Nature：《What lava lamps and vinaigrette can teach us about cell biology》；
2. Nature：《The shape-shifting blobs that shook up cell biology》；
3. Chemical & Engineering News：《Biomolecular condensates find the investment spotlight》；
4. Biopharma dive：《Biomolecular condensates: tiny droplets with big potential》；
5. Drug discovery news：《Biotech start-ups and condensate targeted drugs》；
6. Quanta magazine：《A Newfound Source of Cellular Order in the Chemistry of Life》
